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近年來，多發(fā)性骨髓瘤(MM)新的靶向治療藥物層出不窮，明顯提升患者治療緩解率并延長生存，但藥物相關不良反應需引起重視。

近期，《Leukemia》雜志發(fā)表了題為"多發(fā)性骨髓瘤新藥物不良反應的預防和處理:歐洲骨髓瘤工作組共識"的文章。

作為一代免疫調節(jié)劑，沙利度胺(T)已經逐漸退出MM治療。但是由于其價格低廉，仍然在亞洲、南美和東歐部分國家應用，中國骨髓瘤治療建議也推薦沙利度胺作為化療組合之一。

沙利度胺不良反應的發(fā)生率和嚴重程度與劑量和藥物持續(xù)時間相關。主要有:嗜睡、便秘、神經病變、皮疹、心臟事件和靜脈血栓栓塞，尤其在復發(fā)/難治患者中，劑量>200mg/天，毒副反應發(fā)生率明顯升高。

患者需要監(jiān)測血栓栓塞、周圍神經病變、心動過緩/心律失常/暈厥、血細胞減少等。

來那度胺不良反應與沙利度胺相似，神經毒性、便秘和嗜睡相對少見，而血液學毒性加重。

RD方案(來那度胺+地塞米松)的標準化療后有28%的患者出現3級以上中心粒細胞減少，8%患者出現3級以上血小板減少，其余常見的嚴重不良反應包括:感染(5%)，疲勞(9%)，心臟毒性(7%)，靜脈血栓(6%)，長期應用來那度胺的患者可能出現慢性腹瀉癥狀。

常見的嚴重不良反應是血液學毒性:中性粒細胞減少、貧血和血小板減少。其余的不良反應包括感染、疲勞、發(fā)熱、浮腫和靜脈栓塞，而周圍神經病變通常并不嚴重。

需要注意的是，一旦患者發(fā)生3級以上中性粒細胞減少或者血小板減少，后續(xù)治療中需要調整泊馬度胺的劑量。

常見的不良反應是中性粒細胞減少、血小板減少、貧血、周圍神經病變、帶狀皰疹、胃腸道反應、腹瀉和便秘交替、疲勞和感覺異常、皮疹和肌痛等等。

一旦發(fā)生嚴重血液學毒性及周圍神經病變，則需調整硼替佐米和劑量。同時建議用抗病毒藥物預防治療過程中的病毒感染。

在整個治療期間應監(jiān)測患者的病毒再激活、周圍神經病變、胃腸道反應、進行性多灶性腦白質病變、低血壓、可逆性腦病綜合征、心力衰竭和肺部感染情況。

卡非佐米通常耐受性良好。最常見的不良反應為貧血、疲勞、腹瀉、血小板減少、感染和浮腫。

罕見但可危及生命的嚴重不良反應包括心臟毒性、肺毒性、急性腎功能衰竭、腫瘤溶解綜合征、腦病、血栓性血小板減少性紫癜和溶血性尿毒癥綜合征(TTP/HUS)。既往有心臟疾病的患者更容易在治療中出現心臟毒性和呼吸窘迫。一旦患者出現嚴重血液毒性、危及生命的非血液學毒性或者腎功能受損，則需要調整藥物劑量。

患者需要監(jiān)測血壓波動、腎功能、肺部情況、腹瀉、腫瘤溶解綜合征以及血液毒性。

伊沙佐米用藥經驗尚有限，最常見的不良反應是血液學毒性、胃腸道反應、皮膚浮腫、周圍神經病變和肝功能異常。

一旦發(fā)現3級以上血液學毒性、皮疹、周圍神經病變時，需要調整藥物劑量。

常用方案是與硼替佐米和地塞米松聯合用藥(PANO-VD方案)，不良事件包括血細胞減少(血小板減少、貧血、中性粒細胞減少和淋巴細胞減少)，非血液學毒性有腹瀉，偶爾會導致營養(yǎng)不良，電解質失衡并影響腎功能，疲勞、食欲下降、浮腫和胃腸道反應也可出現。

建議與硼替佐米聯合用藥時，硼替佐米采用皮下給藥的方式以減少疊加周圍神經病變。

當患者出現嚴重血液學毒性、重度腹瀉和肝功能受損時調整藥物劑量。

患者應監(jiān)測腹瀉、感染、心臟毒性、血液毒性、血電解質水平、肝功能和甲狀腺功能。

Elotuzumab與來那度胺和地塞米松聯合方案已被批準治療復發(fā)/難治性MM，并且也將有可能成為新診斷MM患者的治療選擇。

聯合用藥的不良反應最多見的是輸液相關反應，發(fā)生率約為10%(大部分為輕癥患者)，其余不良事件包括疲勞、周圍神經病變、便秘和腹瀉、感染、食欲減退等等。

Elotuzumab是一種人源化IgG單抗，最嚴重的不良反應是感染，患者應監(jiān)測輸液反應、感染和肝毒性。

和SLAMF7單抗一樣，最常見的不良反應是輸液反應，發(fā)生率約占50%(大部分輕微，為1級-2級反應)，95%的輸液反應發(fā)生在第一次用藥。其他常見的不良反應包括血液毒性、肺炎、乏力惡心和肌肉酸痛等等。

CD38單抗可以干擾血清學試驗，導致間接抗人球蛋白試驗假陽性結果。同時因為藥物是IgG型單抗，可以干擾IgG型M蛋白，也可以與CD38陽性骨髓瘤細胞結合，影響微小殘留病灶的評估(假陰性)。

血栓常常發(fā)生在治療初期、疾病控制不佳或者復發(fā)階段，當疾病控制良好和緩解期較少發(fā)生。

免疫調節(jié)劑(沙利度胺、來那度胺和泊馬度胺)，特別與地塞米松和其他藥物聯合使用，如卡非佐米、促紅細胞生成素、阿霉素血栓事件發(fā)生率明顯增多。

引起周圍神經病變的藥物主要有沙利度胺、硼替佐米和HDAC抑制劑。

沙利度胺導致的神經損害與藥物劑量、藥物應用時間和個體差異有關，主要影響到感覺神經，患者手足麻木并感覺異常(手套/襪套感)，有時不可逆。

硼替佐米同樣主要是感覺異常和肢端麻木，以下肢突出，表現為腳趾和腳底尖銳、灼痛。自主神經損害時可出現體位性低血壓和胃排空延遲。嚴重的運動神經病變少見。

根據藥物說明書，硼替佐米導致的周圍神經病變的藥物劑量調整甚至停藥有明確方案。同時，皮下給藥可以降低周圍神經病變的發(fā)生，而并不影響其療效，已經逐步成為首選的給藥方式。建議在整個治療期間監(jiān)測神經病變。

所有患者均有病毒感染風險，硼替佐米等蛋白酶體抑制，大劑量地塞米松和自體干細胞移植可抑制T細胞功能，導致潛伏病毒激活。

皰疹病毒和水痘-帶狀皰疹病毒，預防:治療期間及中性粒細胞減少期，自體造血干細胞移植期;治療:阿昔洛韋、泛昔洛韋、伐昔洛韋。

硼替佐米治療后帶狀皰疹感染發(fā)生率為3-13%，建議預防性應用抗病毒藥物，當帶狀皰疹發(fā)作時，應中斷抗骨髓瘤治療，待癥狀緩解后繼續(xù)化療，但有病毒再次激活的風險。

巨細胞病毒(CMV)感染，MM通常不推薦CMV預防用藥，但在某些高?；颊呖煽紤]預防用藥。一旦發(fā)生CMV感染，選用靜脈注射更昔洛韋，如出現耐藥，可使用膦甲酸鈉和西多福韋治療。

細菌感染的風險顯著高于正常人群，例如，持續(xù)RD(來那度胺+地塞米松)治療的患者有29%出現3級以上感染。尤其是初始患者、疾病活動、既往有感染病史和老年虛弱患者感染的風險明顯增高。建議針對高危患者可使用甲氧芐氨嘧啶-磺胺甲惡唑、阿莫西林或喹諾酮類抗生素預防感染。

丙種球蛋白可明顯降低重癥感染及膿毒癥的發(fā)生，但對總生存率無明顯影響，因此建議對于既往有感染病史或者正在經歷重癥感染的患者應用丙球球蛋白。

對于局限性皮疹，推薦使用抗組胺藥或局部類固醇激素;在輕度但廣泛皮疹，應考慮短療程的低劑量潑尼松;對于2級或3級皮疹患者，應暫停治療、待皮疹控制后繼續(xù)用藥;重癥皮疹，如Steven–Johnson綜合征罕見，但一旦發(fā)生，永久禁用藥物。

既往應用沙利度胺出現明顯皮疹的患者，盡量避免使用來那度胺，或者從小劑量開始的脫敏方案(6周內逐步增加劑量至10mg/天)。對于伊沙佐米聯合來那度胺方案出現2級以上皮疹的患者，建議保留伊沙佐米、停用來那度胺至皮疹癥狀改善。

腹瀉是常見不良反應，多出現在應用硼替佐米、來那度胺和泊馬度胺之后。

來那度胺短期用藥一般不出現腹瀉癥狀，但長期服用后可出現膽酸吸收不良綜合征，其原因是腸粘膜受損導致，可嚴重影響患者生活質量。可通過減少脂肪攝入(20%總熱量)或口服鹽酸考來維侖片改善。

HDAC抑制劑Panobinostat也有胃腸道副作用，40%患者可出現腹瀉癥狀。可以應用止瀉藥物和補液治療。

來那度胺和伊沙佐米根據不同腎損害程度，需要調整藥物劑量。

卡非佐米的心臟毒性包括有藥物相關高血壓，其確切機制尚未闡明，可能與內皮細胞損害相關，少數患者可出現左室射血分數下降，一般為可逆性。

在高齡(>75歲)和既往有心臟病史的患者中發(fā)生率明顯升高，因此這部分患者在應用卡非佐米之前需要評估風險及獲益，同時，在應用卡非佐米之前，需要嚴格控制血壓平穩(wěn)，并延長輸液時間，調整起始劑量從小劑量開始用藥，一旦出現3級以上嚴重心臟毒性需立即停藥。

主要發(fā)生在2種單抗，雖然Elotuzumab和 Daratumumab均為人源化IgG單抗，也可導致輸液反應，尤其在初次給藥。

建議采取預防措施，在Elotuzumab單抗治療前45分鐘-90分鐘，予以地塞米松(8mg，iv)，苯海拉明(25-50mg口服或靜脈注射)，雷尼替丁和對乙酰氨基酚。

在Daratumumab單抗輸注前1小時應使用類似的預防方案:100mg 甲基強的松龍，退熱藥、口服或靜脈注射抗組胺等等。所有患者均應在輸注后2天內給予20mg甲基強的松龍。

既往有慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者應用Daratumumab單抗需要采取特殊的預防措施:10mg孟魯司特，口服白三烯受體拮抗劑。用藥前30分鐘及輸液后應用支氣管擴張劑和糖皮質激素霧化治療。而重癥COPD患者應避免Daratumumab單抗治療。

靶向藥物均有一定胚胎毒性，特別是免疫調節(jié)劑，治療前須排除妊娠，患者需要了解藥物的致畸風險并采用適當避孕措施。

Prevention and management of adverse events of novel agents in multiple myeloma: a consensus of the European Myeloma Network. Leukemia 32, 1542–1560,2018.

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