【連載】4急性缺血性腦血管病溶栓治療進(jìn)展-常見腦血管病的規(guī)范化診療

一、我國(guó)卒中現(xiàn)狀

一項(xiàng)由中國(guó)疾病預(yù)防與控制中心、美國(guó)華盛頓大學(xué)健康指標(biāo)和評(píng)估研究所等機(jī)構(gòu)的學(xué)者， 對(duì)中國(guó)的 疾病負(fù)擔(dān)進(jìn)行了全面評(píng)估；研究表明，與全球 235 種死因中缺血性心臟病居首位不同，卒中成為導(dǎo)致中國(guó)人死亡的首位原因，目前我國(guó)每年卒中人數(shù)達(dá) 170 萬。

2011 年中國(guó)卒中登記研究對(duì) 132 家具有代表性的醫(yī)院進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。 52.4% 建立了卒中單元，醫(yī)院急診科有神經(jīng)?？漆t(yī)生占 63.8% 。 21.5% 的急性卒中患者在發(fā)病 3 小時(shí)內(nèi)送至急診，但只有 1.6% 接受溶栓。在一個(gè)接受 rt-PA 溶栓的只有 1.6% ，這一個(gè)數(shù)字非常的讓我們感到震驚，溶栓比例才到 1.6% 。

我國(guó)卒中后備人群龐大。 2011 年統(tǒng)計(jì)，我國(guó)高血壓患者已超過 2 億人，每年增加 1000 萬新患者；糖尿病患者已達(dá) 9000 多萬，糖尿病前期患者約 1.5 億；血脂異常患者至少 2 億；肥胖者 7000 萬，超重者 2.4 億；吸煙人數(shù) 3.5 億，被動(dòng)吸煙人數(shù) 5.4 億。

對(duì)于有危險(xiǎn)因素的患者，一定要進(jìn)行健康教育，并控制血壓、加強(qiáng)鍛煉等危險(xiǎn)因素的管理，控制高血脂、降血壓等院前處理，急性期治療，康復(fù)訓(xùn)練，回歸社會(huì)，二級(jí)預(yù)防。

二、 缺血性卒中患者的分期

超急性期是發(fā)病后 4.5 小時(shí)內(nèi)；急性期是發(fā)病后 4.5-9 小時(shí)；亞急性期是發(fā)病后 9 小時(shí) -1 周；康復(fù)期是發(fā)病后 1 周 -6 個(gè)月。

三、 缺血性卒中患者的系統(tǒng)評(píng)價(jià) / 治療

（一）超急性期

超急性期的核心問題是靜脈溶栓，要進(jìn)行神經(jīng)功能缺損評(píng)價(jià)、梗死早期影像評(píng)價(jià)和靜脈溶栓禁忌證評(píng)價(jià)。

（二）急性期

要解決的問題是擴(kuò)大再灌注策略，評(píng)級(jí)是否有可能挽救腦組織。

（三）亞急性期

此時(shí)需要進(jìn)行臨床神經(jīng)血管的評(píng)價(jià)、結(jié)構(gòu)影像學(xué)評(píng)價(jià)、腦血管影像評(píng)價(jià)、預(yù)測(cè)預(yù)后評(píng)價(jià)、 二級(jí)預(yù)防分層評(píng)價(jià)。

（四）康復(fù)期

康復(fù)期的核心問題是病人的康復(fù)和生存質(zhì)量，需要對(duì)患者的肢體功能、語(yǔ)言、心理、生存質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)。

四、腦梗死急性期的抗栓治療

在腦梗死急性期，卒中單元、抗栓以及 48 小時(shí)內(nèi)使用阿司匹林，這幾個(gè)手段都是我們需要做到的。

抗栓治療是腦梗死急性期的關(guān)鍵措施之一。通過 溶栓、抗栓，使早期血管再通，恢復(fù)缺血腦組織的灌注，改善腦循環(huán)。

幻燈 11 顯示的是 腦梗死的發(fā)生過程。

（一）溶栓治療時(shí)間窗的變化

溶栓治療的時(shí)間窗經(jīng)過了一系列的研究變化， 2008 年 ECASS-III 研究卒中后 3-4.5 小時(shí)的患者靜脈 rt-PA 治療是安全可行的，并且改善患者預(yù)后； 2009 年， ECASS-III 研究亞組分析提示，不同亞組的 rt-PA 都有效； 2010 年， Pooled analysis 匯總分析為 4.5 小時(shí)的溶栓治療提供了循證醫(yī)學(xué)的一級(jí)證據(jù)； 2011 年尋找更寬時(shí)間窗和更安全的再灌注策略是臨床的迫切需要。

2012 年 IST-3 研究探索了溶栓更為寬泛時(shí)間窗（ 6 小時(shí)），但結(jié)果不盡如人意； 2013 年 ASA 新指南首次將時(shí)間窗擴(kuò)寬至 4.5 小時(shí)。經(jīng)過漫長(zhǎng)的歷程，最后得出的結(jié)論是 4.5 小時(shí)內(nèi)為溶栓的最好時(shí)機(jī)。

（二） 卒中的識(shí)別和評(píng)估

1. 卒中識(shí)別工具

2. 卒中嚴(yán)重程度的評(píng)估： 采用 NIHSS 評(píng)分表。

3. 伴隨情況和遠(yuǎn)期并發(fā)癥的評(píng)估 ：如高血壓危象、伴發(fā)心肌梗死、吸入性肺炎、心衰、腎衰、具有占位效應(yīng)的腦梗死、繼發(fā)出血、卒中再發(fā)等。

（三）急診室處理

溶栓往往在急診處理，需要一個(gè)團(tuán)隊(duì)來操作，臨床路徑可以減少發(fā)病至影像學(xué)檢查時(shí)間和發(fā)病至治療時(shí)間。我們要在急診管理環(huán)節(jié)上縮短時(shí)間，給病人的溶栓治療創(chuàng)造條件，減少院內(nèi)的延遲，增加溶栓治療率。

我國(guó)頒布了《中國(guó)急診缺血性腦卒中診治指南 2010 》，使溶栓治療有據(jù)可循。

1. 診斷和評(píng)估步驟

（ 1 ）是否為腦卒中：要 注意發(fā)病形式、發(fā)病時(shí)間；排除腦外傷、中毒、癲癇后狀態(tài)、瘤卒中、高血壓腦病、血糖異常、腦炎及軀體重要臟器功能嚴(yán)重障礙等引起的腦部病變。

（ 2 ） 是缺血性還是出血性腦卒中： 所有以為腦卒中者都應(yīng)盡快進(jìn)行腦影像學(xué)（ CT 或 MRI ）檢查。

（ 3 ） 是否適合溶栓治療： 發(fā)病時(shí)間是否在 4.5 或 6 小時(shí)內(nèi)，有無溶栓適應(yīng)證。

幻燈 19 顯示的是 NIHSS 評(píng)分，它對(duì)判斷是否溶栓非常重要。

幻燈 20 顯示的是 腦梗死超早期 CT 表現(xiàn)，如 大腦中動(dòng)脈密度增高或一側(cè)豆?fàn)詈擞跋衲：?，或出現(xiàn)島帶征，腦溝消失。

幻燈 21 的這張圖片腦溝消失， 24 小時(shí)后 CT 復(fù)查，發(fā)現(xiàn)梗塞。

幻燈 22 顯示的是急性期核磁圖像， TWI 已有缺血，大腦中動(dòng)脈狹窄。

（四）未溶栓的原因

急性期溶栓率低的原因，主要有患者或家屬拒絕溶栓，因其風(fēng)險(xiǎn)性太大，所以我們一定要與患者家屬進(jìn)行溝通，第二是時(shí)間延誤，就診時(shí)已錯(cuò)過溶栓時(shí)間。

（五）常規(guī)溶栓的“時(shí)間軸”

我們要求 15 分鐘把神經(jīng)功能評(píng)價(jià)或有無禁忌證評(píng)估完畢。 NIHSS 評(píng)分、 CT 、化驗(yàn)檢查要求在 15 分鐘內(nèi)介紹。要求從病人就診到拿到 CT 報(bào)告在 25 分鐘內(nèi)，抽血化驗(yàn)要求 45 分鐘交到接診醫(yī)師手中。病人就診 1 小時(shí)后，使用溶栓藥物。

（六）靜脈溶栓適應(yīng)證

1. 年齡 18-80 歲。

2. 臨床診斷為缺血性腦卒中，并引起可評(píng)估的神經(jīng)功能缺損（如語(yǔ)言、運(yùn)動(dòng)功能、認(rèn)知的損害、凝視障礙，視野缺損或 / 和視覺忽視）。缺血性卒中定義為突然發(fā)生的急性的局灶性的神經(jīng)功能缺損，推測(cè)原因?yàn)槟X缺血， CT 除外出血。

3. 卒中癥狀持續(xù)至少 30min ，治療前無明顯改善。臨床表現(xiàn)必須和全腦缺血（如暈厥）、癲癇或偏頭痛鑒別。

（七）靜脈溶栓禁忌證

1.CT 檢查發(fā)現(xiàn)高密度病灶（出血）、明顯的占效應(yīng)伴中線移位（梗塞范圍大）、急性低密度病灶或腦溝消失 >MCA 供血的 1/3 、顱內(nèi)腫瘤、動(dòng)靜脈畸形或蛛網(wǎng)膜下腔出血征象。

2 ．昏迷或臨床評(píng)估（如 NIHSS>25 ）和 / 或其它合適的影像學(xué)證實(shí)為嚴(yán)重卒中。

3 ．發(fā)病時(shí)伴有癲癇發(fā)作。

4 ． 3 月內(nèi)有過卒中史。

5 ．發(fā)病前 48 小時(shí)內(nèi)應(yīng)用肝素，并且 aPTT 超出實(shí)驗(yàn)室正常值的上限。

6 ．既往有卒中史且合并糖尿病病史。

7 ．血小板計(jì)數(shù) <100 ， 000/mm 3 。

8 ．積極的降壓治療后高血壓仍未得到控制， 未控制的高血壓是指間隔至少 10 分鐘，重復(fù) 3 次測(cè)得的收縮壓 >185mmHg 或舒張壓 >110mmHg 。

9 ．血糖 <50mg/dl （ 2.7mmol/l400mg/dl （ 22.2mmol/l ）。

10 ．目前或既往 6 個(gè)月內(nèi)有顯著出血性疾病。

11 ．患者在口服抗凝藥物（如華法令） INR>1.5 。

12 ．已知有顱內(nèi)出血病史或懷疑顱內(nèi)出血包括蛛網(wǎng)膜下腔出血。

13 ．妊娠期或哺乳期者。

14 ．有嚴(yán)重中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害的病史（如腫 瘤、動(dòng)脈瘤、顱內(nèi)或脊髓手術(shù)。

15 ．出血性視網(wǎng)膜病，例如糖尿?。ㄒ曈X障礙可能提示視網(wǎng)膜出血）或其他出血性眼部病變

16 ．細(xì)菌性心內(nèi)膜炎、心包炎

17 ．延長(zhǎng)的或外傷性心肺復(fù)蘇（ >2min ）

18 ．過去 10 天內(nèi)分娩或近期非壓力性血管（如鎖骨下靜脈或頸靜脈）的穿刺。

19 ．急性胰腺炎。

20 ．已證實(shí)的潰瘍性胃腸疾?。?3 個(gè)月內(nèi)）。

21 ．動(dòng)脈瘤、動(dòng)靜脈畸形。

22 ．具有增加出血危險(xiǎn)性的腫瘤。

23 ．嚴(yán)重肝臟疾病，包括肝功能衰竭肝硬化，門靜脈高壓（食管靜脈曲張），活動(dòng)性肝炎。

24 ．過去 10 天有大手術(shù)或嚴(yán)重創(chuàng)傷顱腦外傷史。

25 ．對(duì)阿替普酶活性成分或其他組成成分過敏。

（八）早期神經(jīng)影像學(xué)評(píng)估

1. 一般思路

（ 1 ） 定性（是否缺血性卒中 ? ）

（ 2 ） 定部位（前循環(huán)還是后循環(huán) ? ）

（ 3 ） 定范圍（梗死范圍 ? ）

（ 4 ） 定時(shí)期（舊病灶還是新病灶 ? ）

（ 5 ） 定病因（可能的病因 / 發(fā)病機(jī)制 ? ）

（ 6 ） 查禁忌（動(dòng)脈瘤 / 惡性腫瘤等）

2. 頭顱 CT 的判讀

幻燈 34 左圖為發(fā)病 2 小時(shí)，基底節(jié)模糊、腦溝消失；右圖為發(fā)病 5 小時(shí)，梗死灶邊緣清晰。

（九）積極改善內(nèi)環(huán)境

溶栓治療前，要積極改善內(nèi)環(huán)境。高血糖、高血壓、低氧血癥、低血容量、發(fā)熱的溶栓效果都是不好的。

1. 溶栓前的高血壓管理

如果 BP>185/110mmHg ，不可進(jìn)行溶栓，需要先降壓。可以給予 拉貝洛爾 10-20 mg ， 靜推 1-2 min ，如果必要，可以重復(fù)一次；或尼卡地平 5 mg/h ， 靜滴 ， 滴速每隔 5-15 min 增加 2.5 mg/h ， 最大滴速 15 mg/h ，直到達(dá)到目標(biāo)值；或給予其他藥物（肼苯噠嗪、依那普利）。如果血壓沒有達(dá)到 185/110mmHg 以下，不要給予溶栓。

2. 知情同意

溶栓存在一定的風(fēng)險(xiǎn)，需要與患者家屬?gòu)?qiáng)調(diào)風(fēng)險(xiǎn) / 獲益比，不要讓家屬認(rèn)為這項(xiàng)治療是萬無一失的，必須做到知情同意。

3. 給藥

給藥后要密切監(jiān)測(cè) 血壓，最初 24h 盡量避免中心靜脈穿刺和動(dòng)脈穿刺，溶栓時(shí)或結(jié)束至少 30 分鐘內(nèi)盡量避免留置導(dǎo)尿管，最初 24h 盡量避免下鼻飼管，最初 24h 不使用阿司匹林或抗凝制劑。

4. 血壓監(jiān)測(cè)

溶栓中和治療后 24 小時(shí)內(nèi)都需要進(jìn)行血壓監(jiān)測(cè)。 最初 2h 每 15min 一次，隨后的 6 h 每 30min 一次，最后每小時(shí)一次直至 rtPA 治療后 24 h 。 如果收縮壓≥ 180mmHg 或舒張壓≥ 105mmHg ，要提高測(cè)血壓的頻率；給予降壓藥以維持血壓等于或低于這些水平。

5. 溶栓后監(jiān)測(cè)

溶栓后要密切監(jiān)測(cè)神經(jīng)功能狀態(tài) 、血壓和心率。前 12 小時(shí)每 1 小時(shí)測(cè)脈搏和呼吸，隨后的 12 小時(shí)每 2 小時(shí)測(cè)一次；前 6 小時(shí)每小時(shí)進(jìn)行一次神經(jīng)功能評(píng)分，其后 72 小時(shí)內(nèi)，每 3 小時(shí)評(píng)判一次。

卒中小組或值班醫(yī)生需密切觀察病情變化，及時(shí) 判斷有無顱內(nèi)出血或全身出血征象，如果病情出現(xiàn)惡化后及時(shí)復(fù)查 CT ，否則在 24h 復(fù)查 CT 。

6. 溶栓中和溶栓后 24 小時(shí)內(nèi)的高血壓管理

拉貝洛爾 10mg ，靜推 1-2 min （ 5-10min 起效，作用持續(xù) 3-5h ），如果必要，繼以靜點(diǎn) 2-8 mg/min ；或尼卡地平 5mg/h ，靜脈滴注，滴速每隔 5-15min 增加 2.5mg/h ，最大滴速 15 mg/h ，直到達(dá)到目標(biāo)值。或其他藥物（卡托普利 6.25mg ）。如果以上措施均無效，給予硝普鈉 0.25-10mg/kg/min ，多在 1-5 分鐘起效。

降壓宜緩（第 1 小時(shí)不要超過 10-20mmHg ， 24 小時(shí)內(nèi)不要超過 50mmHg 或 15% ）； 為了避免血壓反彈，有時(shí)要延續(xù)治療。

（十）并發(fā)癥

1. 腦出血

（ 1 ）疑診的依據(jù)：神經(jīng)功能惡化；新發(fā)頭痛；惡心、嘔吐；血壓急性升高；癲癇發(fā)作。

（ 2 ）處理：應(yīng)立即停藥；復(fù)查 CT ；配血；預(yù)訂冷沉淀物和血小板。

幻燈 44 、 45 顯示的是腦出血的 模式 以及 腦出血的表現(xiàn)。

給予冷沉淀物（人凝血因子Ⅷ） 0.1 unit/kg 體重。等待冷沉淀物時(shí)，可考慮抗纖溶治療（比如：靜脈氨基己酸 0.1g/kg ， 30 分鐘用完；抑肽酶 200 萬單位， 30 分鐘用完）。 請(qǐng)神經(jīng)外科會(huì)診。給予冷沉淀物和血小板后，復(fù)查血常規(guī)和凝血像。如果纖維蛋白原仍低于 1.0g/L ，可再次給予冷沉淀物。注意：使用冷沉淀物和抑肽酶同樣要警惕過敏，嚴(yán)格按說明書操作。

2. 系統(tǒng)性出血

除腦出血外，也可以出現(xiàn)其他系統(tǒng)的出血，如胃腸道出血發(fā)生率在 5% 左右，泌尿生殖道出血占 4% ，皮下出血占 1% ，還有腹膜后、 鼻衄 、牙齦出血。如果出血已影響血壓，出血導(dǎo)致出血性休克，這時(shí)也要停藥，給予壓迫止血，如果無效，進(jìn)行輸液治療。

3. 血管源性水腫

由于阿替普酶分解組織胺，組織胺釋放后導(dǎo)致血液滲漏到皮膚及皮下，導(dǎo)致血管炎性水腫，發(fā)生率約為 1.3%-5% 。一旦出現(xiàn)，馬上停藥，同時(shí)進(jìn)行高流量吸氧，給予抗組織胺藥物治療，或者使用激素。

4. 藥物過敏

敏感體質(zhì)的患者用藥后可能很快出現(xiàn)皮疹、呼吸困難、支氣管痙攣，甚至于休克的表現(xiàn)，這時(shí)一定要馬上立即停藥，同時(shí)進(jìn)行心肺復(fù)蘇、保持呼吸道通暢，給予藥物治療。

5. 再灌注腦水腫

如果溶栓后 24-48 小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)煩躁 ， 意識(shí)朦朧 ， 癇性發(fā)作 ， 神經(jīng)功能惡化，而復(fù)查 CT 未見出血， 考慮 再灌注腦水腫。這時(shí)需要頭抬高 30 度，給予糾正高熱、低氧、高血糖、高血壓；給予甘露醇 0.25-0.5 g/kg 靜點(diǎn) 20 分鐘 ， 如有必要，每 4-8 h 重復(fù)一次；或地塞米松 4 mg iv 每日 4 次 ，或 速尿 20-40 mg iv 。 避免使用擴(kuò)張血管的降壓藥。如果以上治療均無效，考慮去骨瓣減壓 （ 糾正凝血后 ）。 如果癥狀好轉(zhuǎn)，將甘露醇逐漸減量 。