今天我們和大家共同學(xué)習(xí)Allo-HSCT后腦部特發(fā)性炎性脫髓鞘病的臨床研究。
研究背景。腦部的合并癥在造血干細胞移植后是非常常見，它的發(fā)生率大約是在70%到2.8%，范圍比較大。主要是它的這樣的一個合并的患者進行移植后它的高危的因素可能有下面幾點：第一點，主要是基礎(chǔ)的疾病，可能決定著他的腦部合并癥的一個主要的問題。第二個，就是不合的這樣的一個造血干細胞移植，可能和炎性的改變，以及我們用的免疫抑制劑等等相關(guān)。另外，它的疾病的進展，比如說造血干細胞移植賓館往往是一種急性的髓性白血病，個白血病處在一個進展期的這樣一個狀態(tài)，也可能是我們發(fā)生腦部病變的神經(jīng)的，發(fā)生病變的一個重要的一個危險因素之一。另外，年齡比較大，或者我們叫做高齡患者，也可以引起腦部的合并癥。除此之外，還有一些急性的移植物抗宿主病，也就是我們說的GVHD。二度，甚至二度以上的急性GVHD也容易合并腦部的這樣的一個合并癥。
國外的研究顯示，中樞神經(jīng)系統(tǒng)這樣的一個病變在造血干細胞移植后，主要發(fā)生的類型有腦部的血管的病變，這可能是占的比較多，大約是31%左右。另外一個，顱內(nèi)的一個出血占29%。另外腦部的梗塞、抽搐，以及顱內(nèi)的感染。當(dāng)然說顱內(nèi)感染里頭，可能我們因常見的病原菌比較多，比如說我們真菌的感染、病毒的感染、細菌的感染等等。另外，還有代謝性的腦部的病變，以及我們所說的可逆性的腦后布白質(zhì)的這樣的一個病。這些都是我們造血干細胞移植后中樞神經(jīng)系統(tǒng)的合并癥的常見的一些表現(xiàn)形式。另外還有周圍的一些病變，包括帶狀皰疹，包括炎性的這樣一個病變等等。所以在造血干細胞移植后的腦部神經(jīng)系統(tǒng)的合并癥有著許多的高危的因素。
另外，就是說它中樞神經(jīng)系統(tǒng)合并癥的發(fā)生的這樣的一個時間段，我們大部分是在移植后的一個短期里頭出現(xiàn)的，也就是說在移植后的100天以內(nèi)發(fā)生的。另外一個，還有在100天以外，100天以后發(fā)生的，也有。所以根據(jù)這樣一個國外的研究資料顯示，拉扯移植后的中樞的一個合并癥在早期和晚期的發(fā)生率是不一樣的。
我們今天想講的，就是在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的合并癥中比較常見的一例疾病它叫做脫髓鞘的病變。脫髓鞘病變這樣的一個中樞神經(jīng)系統(tǒng)的合并癥，一個重要的合并癥，首先我們要弄清楚它的概念，也就是說什么是髓鞘？大家知道，髓鞘它是包繞著神經(jīng)軸突周圍的一種膠質(zhì)細胞樣的一種脂質(zhì)的這樣的一個結(jié)構(gòu)，一個膜狀結(jié)構(gòu)。它的生理作用主要是兩點：一個是加快沖動的傳導(dǎo)，另外是保護神經(jīng)的軸突起到一個絕緣的這樣的一個作用，保護它的沖動的傳導(dǎo)得以準(zhǔn)確的進行。它的作用是基于上述兩點。脫髓鞘這樣的一個疾病的一個總的概念是什么？它主要是指的是一類病因和臨床表現(xiàn)差異比較大，但是具有共同的髓鞘的破壞，或者是髓鞘的形成這樣為主要病理特征的這樣一類疾病。
它的病理的特征剛才講，主要是神經(jīng)纖維的脫髓鞘的破壞，病變的部位常常是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的白質(zhì)，以及這個其他的一些重要的部位，神經(jīng)細胞和軸突相對來說還是比較完整的，沒有受到重要的病理的損害。如果我們按脫髓鞘疾病的分類來講它一般分兩類，一類就是說中樞神經(jīng)系統(tǒng)的脫髓鞘的疾病，主要指的是，這一類指的是腦病，比如說多發(fā)性硬化、視神經(jīng)脊髓炎等等，這是一類病。這是關(guān)于就是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的脫髓鞘系統(tǒng)的腦病的這一塊。第二塊是周圍神經(jīng)系統(tǒng)的脫髓鞘疾病，比如說我們比較常見的周圍系統(tǒng)受到損傷的這樣一個脫髓鞘病變，比如說格林-巴利綜合征就是我們常遇到的一類疾病。
根據(jù)它的病因我們來分類可以分為兩類：一類就是說形成了髓鞘了，但是髓鞘隨著病理的損害它破壞掉了，我們叫做髓鞘破壞型。也就是說，已形式的髓鞘部分或者是全部被破壞。我們最常見的原因，比如說炎性的改變，一些營養(yǎng)的一些這樣不良，包括一些中毒性的物質(zhì)造成的這樣一個病變。還有我們今天要講的，比如說移植后形成的這樣一個脫髓鞘的破壞。另外一類是髓鞘形成比較完善，髓鞘的形成這個不太完善，我們叫做髓鞘形成障礙型。也就是說，這個髓鞘在生長發(fā)育的早期就沒有完全形成，這個主要是由于遺傳因素引起的，由于遺傳性的神經(jīng)髓鞘脂質(zhì)的代謝障礙，從而影響了我們髓鞘形成的合成或者是降解機制發(fā)生了障礙所引起的這類的病。所以病因分類可以分為上述兩類。
臨床表現(xiàn)。大家知道脫髓鞘病變在造血干細胞移植后它的臨床表現(xiàn)是多種多樣的，第一個我們先說說它對顱神經(jīng)的損害。大家知道，顱神經(jīng)是我們神經(jīng)系統(tǒng)的一個重要的一個這個神經(jīng)的一個分布，個神經(jīng)分布實際上是牽涉到方方面面的，包括運動和感覺等等。顱神經(jīng)的損害里頭，我們最常見的，也就是最長期的癥狀主要是一個視物模糊，比如說病人看見這個東西呀有復(fù)視的情況，有斜視的情況。比如說還有另外一些，有眩暈、震顫、聲音嘶啞、面部的癱瘓等等，所以它的表現(xiàn)是多種多樣的，但是主要是損傷到了顱神經(jīng)。
第二是運動發(fā)生的障礙，這個主要是皮質(zhì)脊髓束引起了損傷，引起了一個痙攣性的一個癱瘓，包括我們所說的偏癱、截癱、肌張力的一些變化，包括腱反射的亢進，以及病理反射出現(xiàn)各類各式各樣的陽性。是運動障礙導(dǎo)致的一類損傷，所以表現(xiàn)也是各式各樣的一個表現(xiàn)。
從感覺障礙這個角度，感覺神經(jīng)，這一類，這個角度出發(fā)，患者也是會發(fā)生一類的這樣的一個問題。比如說感覺的障礙，里頭比較常見的就是抽搐，一般是因為是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的部分的脫髓鞘的這個病變中，運動的傳導(dǎo)束的神經(jīng)沖動向周圍擴散所引起的。當(dāng)然說由于它的髓鞘發(fā)生了變化。還有一個共濟失調(diào)的問題，語言的障礙，包括吐字不清楚，言語發(fā)生了失語，以及這個聲音的發(fā)生的這個表述不清楚等等。精神癥狀也是比較常見的，有時候患者表現(xiàn)是一個這個幻聽、幻覺，以及就是躁狂或者是抑郁等等系列的精神癥狀。
這一類的疾病我們臨床上往往都是以防止它在急性期的病變，另外在緩解期我們要防止它的復(fù)發(fā)，抑制炎性脫髓鞘病變的進展，這里是我們主要的治療目的。在具體的治療方法上我們主要是大劑量的激素，比如說用甲強，甲強龍來沖擊治療。另外用一些免疫抑制劑，比如說我們硫唑嘌呤, MTX, 環(huán)磷酰胺, CSA等等，這一類的免疫抑制劑對病情的發(fā)展具有一定的抑制作用。還有一類，就是一個靜脈的免疫球蛋白，就是我們所說的靜免疫球輸注，在部分病人來講，會取得一定的治療作用。
關(guān)于脫髓鞘的診斷標(biāo)準(zhǔn)里頭，主要參考它的多發(fā)性硬化，以多發(fā)性硬化這樣的一個標(biāo)準(zhǔn)來作為脫髓鞘病變的這樣一個國際上的，這個2005年版的這樣的一個診斷標(biāo)準(zhǔn)。它的標(biāo)準(zhǔn)其實是分這么幾個：1.臨床診斷。臨床診斷的標(biāo)準(zhǔn)就是我們有明確的客觀證據(jù)，這個主要指的臨床的癥狀和體征，多發(fā)的病灶，而且排除其他的病因的可能性，可以作為一個臨床確診的一個依據(jù)。輔助診斷這一塊我們主要是采用這個磁共振。另外做腦脊液的免疫學(xué)的檢查，以及肌電圖等等，來作為確定診斷的補充依據(jù)，來從而達到明確診斷的目的。
基于這樣的一個病，脫髓鞘的這樣一個病變的，它的發(fā)病機制，大家知道是以免疫介導(dǎo)引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)，也就是腦后脊髓的白質(zhì)發(fā)生了病變。在造血干細胞移植后腦病的合并癥中似乎也可以見到或者是多見脫髓鞘的病變？
是我們在前期造血干細胞移植進行回顧性的研究中發(fā)現(xiàn)的一個脫髓鞘的病變，在造血干細胞移植后也是比較多見的一類的腦部的合并癥。一部分的這個內(nèi)容，在國內(nèi)外的文獻的報道中是比較少的。
診斷標(biāo)準(zhǔn)剛才講過了，特發(fā)性的炎性的脫髓鞘的病變，這一類的診斷標(biāo)準(zhǔn)和我們剛才講的。當(dāng)然這個標(biāo)準(zhǔn)主要是以診斷的，就是確定的依據(jù)是多發(fā)硬化為主要的一個參考依據(jù)。所以這樣的一個標(biāo)準(zhǔn)可能也是我們確定脫髓鞘病變的一個非常重要的依據(jù)之一。
造血干細胞移植以后的脫髓鞘病變我們回顧性研究的這樣的一個最終的目的就是想看，第一，看看這種特發(fā)性的炎性的脫髓鞘病變的一個發(fā)生率，它的臨床的特點有哪些？第二，這一類的疾病它相關(guān)的臨床的特點給我們有哪些啟示？那第三，它的危險因素有哪些？換句話說，就是有哪些因素能夠引起造血干細胞移植后脫髓鞘的病變的發(fā)生。再一個，就是這一類的病發(fā)生后，它的總的生存和沒有發(fā)生脫髓鞘腦病的這樣的一個長期生存，有沒有差異，差異有多大。也就是最終我們要評估的最后一點，就是它的預(yù)后是什么樣，能不能治好，能不能這個完全康復(fù)，這也是我們關(guān)注的一個最主要的原因之一。
研究方法。大家知道，我們是用的這個這樣的一個疾病特點，我們做了一個這樣的一個，一個簡單的一個圖表。對于這個1329例的連續(xù)的造血干細胞移植后的病人我們進行了一個連續(xù)的觀察，發(fā)現(xiàn)其中有36例發(fā)展成了一個中樞神經(jīng)系統(tǒng)的特發(fā)性的炎性的脫髓鞘病變。時間我們是2004年到2009年這樣的一個時間段里頭，在我們北京大學(xué)人民醫(yī)院血液病研究所的移植部進行的移植的連續(xù)病人。
根據(jù)這樣的一個一千多例的這樣，1329例這樣的一個病人，一個大的一個，這么龐大的一個病人，我們進行了回顧性的研究發(fā)現(xiàn)，其中脫髓鞘的病變的36例里頭，它的年齡的分布，一個年齡，中位年齡是24歲，性別主要是男性是這個23例，女性13例。同胞全合的造血干細胞移植是5例，不合的是30例，那另外一個非血緣的是1例，這樣一個分布。另外從造血干細胞移植的這個類型上看，它主要是移植的這樣類型上看，純粹的是外周血移植我們是4例，骨髓加外周干我們是32例，純粹的骨髓沒有。所以這樣一來和非腦部的合并癥，也就是確切的說和非這樣一個特發(fā)性的炎性的脫髓鞘病變的這樣的一個組比較，兩組沒有顯著差異。
從疾病的分類來看，就是這36例大概有著大部分是急性髓性白血病，比如說有11例的急性髓性白血病，有13例的急淋，同時有慢性粒細胞性白血病，或者我們現(xiàn)在叫做慢性髓性白血病，以及骨髓增生異常綜合征MDS3例，再障2例，還有其他的。從供者來源來看，相合的我們是21例，不相合的是15例。供者的，這樣的供受者的受體來說，完全相合的19例，不相合的17例。從輸注的單個核細胞計數(shù)來講兩者也沒有完全性的差異，一個是7.5，一個是7.1。白細胞植活和血小板植活分別是13天和14天、16天和16天。在急性，發(fā)生急性的兩組分布上，一個是58.3，一個是56.9，一個是41，一個是40.1。所以也沒有發(fā)生，就是兩組比較的話，未發(fā)現(xiàn)有顯著性的差異。
這個是我們的預(yù)處理方案，就是造血干細胞移植的預(yù)處理方案，前面是不合的單倍體的造血干細胞移植這樣的一個方法，后邊是一個合的。
主要是我們北京大學(xué)人民醫(yī)院所采用的一個特意的，這樣的一個獨特的，或者我們叫做改良的方案，當(dāng)然說合的和不合的還是有差異的，在預(yù)處理方面。干細胞采集里頭我們的供者我們是用G-CSF法動員的，用5 — 6天。第四天我們用這個G-CSF動員的骨髓，MNC2×108/kg來采集。第五天的話，我們繼續(xù)采集外周干細胞。MNC一般是6就可以了，6×108/kg，或者我們用CD34陽性細胞4×106，也就是我們的一個最終的一個采集的補體目標(biāo)。另外一些采集我們是凍存，為了防止他的復(fù)發(fā)或者是這個后邊的一個回輸，這里頭主要大部分是DNI，就是用DNI的時候來備用的，所以部分病人，或者對于高危的部分病人我們進行儲備，也就是早期凍存。
病人的診斷，大家知道，這一例的病人，移植后的病人，我們的診斷主要是根據(jù)臨床表現(xiàn)和它的臨床的這樣的一個體征。另外輔以什么？輔以MRI，腦部的MRI，可能是我們重要的診斷的參考依據(jù)之一。比如說T1、T2的一些變化。我們用序列進行來分析。另外這樣一個合并癥我們還包括一些其他的一些檢查，比如說我們用這個腰穿，這個腦電圖等等，來作為我們輔助的一些檢查。
那在腰穿里頭我們一般來說都是要進行一個細菌的，尤其病毒的一個這樣的一個腦脊液的一個檢測，包括EBV，包括CMV，HHV-6的病毒的檢測，這是我們進行常規(guī)的對于腦部的脊髓里頭我們腦脊液的一個常規(guī)的病毒的一個篩查，防止發(fā)生由于感染導(dǎo)致的一個炎性一個腦部的脫髓鞘病變。脊髓的樣本我們也做一些組織學(xué)的一些檢查和流式細胞術(shù)的檢查，害怕什么？我們擔(dān)心這種病例要除外他的腦部的這樣一個這個浸潤，也就是我們說的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的一個浸潤。由于浸潤導(dǎo)致了一個脫髓鞘的相關(guān)的一個腦部的合并癥，表現(xiàn)之一是脫髓鞘的病變，所以我們也要做這方面的一個篩查。
對這樣的病人我們怎么治？發(fā)生了移植后的脫髓鞘腦病，也就是說脫髓鞘病變之后，我們一般來說我們根據(jù)他的癥狀和體征來確定治療的方案。比如說有的病人發(fā)生這個抽搐，意識喪失了，時候我們會給他終止，首先是終止他的一個環(huán)孢素以及其他的免疫抑制劑的治療，同時要緊急做，如果條件允許，我們要緊急做MR的檢查，也就是腦核磁共振的檢查，他是否發(fā)生過，發(fā)生了移植后的脫髓鞘的病變，這樣的一個腦病的發(fā)生。如果是影像學(xué)，我們顯示出有證據(jù)是腦白質(zhì)的這樣一個異常，一般我們環(huán)孢素停止以后，我們還會做一些器械的一個監(jiān)測，直到那癥狀消失。
這是我們最基本的一些治療。我們的研究結(jié)果顯示，發(fā)生這樣的一個病變的一個臨床的特征的一個病變的一個特征，它主要的一個累計的發(fā)生率是3.6。也就是說我們在一千多例里頭發(fā)現(xiàn)，累計發(fā)現(xiàn)這樣的一個脫髓鞘的病人是3.6。他的平均的年齡是24歲，發(fā)生這樣一個脫髓鞘病變，它的數(shù)量是157天。
這樣的一個臨床的特點，我們把它列出來以后，發(fā)現(xiàn)大部分的病人是發(fā)生在移植后的0 — 100天，100天到一年里頭也有10例，超過一年是9例。在0天，也就是說預(yù)處理階段只有一例，換句話說主要是發(fā)生在移植的早期和一年以后兩個階段。中樞神經(jīng)的合并癥，我們原來在患病前，也就是在移植前有沒有中樞神經(jīng)的合并癥，大部分是沒有的，有個別是有，在36例里頭35例有，這個沒有合并癥在移植前，僅僅是有1例有這個腦部的合并癥。從這個結(jié)論上提示我們，大部分這個腦部的合并癥和移植前是否有腦部合并癥沒有關(guān)系。另外，就是說發(fā)生了神志的改變沒有？大部分是沒有的，那有個別發(fā)生神志改變，也就是表現(xiàn)是昏迷、淺昏迷、深昏迷，一直抽搐的表現(xiàn)。中樞神經(jīng)的體征上大部分是沒有體征的，就是發(fā)生這樣的病變后，有的病人表現(xiàn)，盡管是有各式各樣的臨床表現(xiàn)，但是他的體征，神經(jīng)體征不很明顯。血壓的改變，大部分是比較穩(wěn)定的，高的不多。在測定免疫抑制劑環(huán)孢素或者我們叫FK-506，就是因為這是移植后，尤其是異基因造血干細胞移植后一個常用的一個免疫抑制劑。兩種免疫抑制劑的濃度的監(jiān)測上來看，個抽搐大部分是正常的，而29例里有一部分是7例，是少數(shù)的。所以結(jié)果是生存了，我們近年的隨訪，生存15例，死亡21例，死亡21例。
這是我們發(fā)生脫髓鞘病變以后的累計的發(fā)生率這樣一個圖，也就是說在100天，100天左右的這個時間里頭發(fā)生0.9，在一年里它是發(fā)生2.0，在6年累計發(fā)生3.6，這樣的一個不同的時間段里發(fā)生的這樣的一個情況。
在造血干細胞移植后的一個腦部的合并癥，也就是突發(fā)性的炎性脫髓鞘病變這樣的一個合并癥里頭，我們單一組分析發(fā)現(xiàn)，它的相關(guān)因素，比如說和急性白血病的種類有關(guān)系，和供者的類型合不合也有關(guān)系。另外和它的來源也相關(guān)，以及GVHD也相關(guān)。
在這個基礎(chǔ)上，我們又進一步的分析了它包括電解質(zhì)在內(nèi)的多種的影響移植后脫髓鞘病變的一些因素，包括電解質(zhì)的一些改變，包括感染，包括以及濃度等等。發(fā)現(xiàn)在單一組分析里頭，它的低鈉、這個低鉀，以及高鉀和這個低鎂，以及感染都是相關(guān)的。
通過多因素分析發(fā)現(xiàn)，這三個原因，比如說急淋，原發(fā)病急淋是極容易發(fā)生炎性的特發(fā)性的一個脫髓鞘病變。另外一個不合的配型也可以引起感染，也可以引起。
在整體的發(fā)生了炎性的脫髓鞘的一個特發(fā)的這樣的一個病變以后，它的累計的生存和對照組相比，6年的時候它是顯著相關(guān)的。就是也就換句話說，在6年的時候脫髓鞘病變的生存只有26%，而且對照組是73.5%，所以差距還是比較明顯的。也就是說，發(fā)生了特發(fā)性的炎性的脫髓鞘病變的這樣的一例病人，長期的生存要與對照組相比明顯的減低。也就是說，發(fā)生這類病以后對預(yù)后有著明顯的影響，主要對于OS，也就是長期生存的影響比較大。
這是我們關(guān)于在三個時間里頭，三個時間段里頭它的長期生存的一些變化，比如說在一年里頭它是這個90多，對照組也是90多，在這個一年里頭74，一個77，差距不明顯。過了6年以后，一個26、73。所以在6年以后，長期生存是明顯減低的。
基于這樣的一個回顧性的大樣本的研究，我們發(fā)現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的系統(tǒng)性的一個炎性的脫髓鞘病變，是一個嚴重的異基因造血干細胞移植以后的一個合并癥。它的主要的一個相關(guān)因素就是說急淋是它一個最重要的相關(guān)因素，同時不合的造血干細胞移植也能引起特發(fā)行這個這樣的一個脫髓鞘的病變。如果患者發(fā)生感染，感染這條因素也是我們導(dǎo)致發(fā)生腦部脫髓鞘病變一個重要的原因。最后一個結(jié)論，發(fā)生了這個原發(fā)的炎性的脫髓鞘病變與長期的生存密切關(guān)聯(lián)，也就是說能夠這個增加了患者的長期的這個生存的這樣的一個死亡率，長期的這樣一個死亡率。換句話說，是減低了他的長期生存。這就是我們關(guān)于造血干細胞移植以后脫髓鞘病變這樣一個腦病的合并癥的整體的一個思路。
好，謝謝大家！
