【連載】丙型肝炎的治療進(jìn)展與抗病毒治療不良反應(yīng)處理-1 HCV慢性感染患者的抗病毒治療

HCV慢性感染患者的抗病毒治療

北京大學(xué)第一醫(yī)院 吳赤紅

一、 HCV 的病毒學(xué)特征

丙型肝炎病毒（HCV）屬于單股正鏈RNA病毒，具有類脂包膜，呈球形顆粒，直徑55nm，去包膜以后為33nm。整個(gè)核衣殼內(nèi)有全長約9400個(gè)核苷酸的基因組。HCV對一般的消毒劑敏感，氯仿（10％～20％，v/v）、甲醛（1：1000）6h 、高壓蒸汽100℃5min或60℃10個(gè)小時(shí)均可使丙型肝炎病毒滅活。

二、 HCV 的流行病學(xué)

HCV 的普通人群患病率一般來自獻(xiàn)血員。未經(jīng)篩查的輸血、藥物亂用、院內(nèi)交叉感染、母嬰傳播、性伴侶等均為 HCV 感染的危險(xiǎn)因素。 目前全世界大約有1.7億丙肝病毒感染的患者，我國占3.2%，且主要以基因1型為主，如（ppt8）圖表所示。急性感染丙肝病毒的患者，大約有25%能夠痊愈，75%的患者轉(zhuǎn)換為慢性丙肝病毒感染。20%的慢性丙肝病毒感染患者可以發(fā)展為肝硬化，繼而發(fā)展為肝衰竭、肝癌，甚至死亡。（ppt9）圖表顯示的是丙型肝炎基因分型的命名。

三、 HCV 的病毒學(xué)檢查

對于丙型肝炎病毒的病毒學(xué)檢查包括抗-HCV、HCV核酸和HCV基因型的檢測，其中HCV RNA基因分型有助于判定治療的難易程度，以及制定抗病毒治療的個(gè)體化方案。

（一）抗-HCV?？?HCV的檢測方法有酶免疫測定和充足免疫應(yīng)激實(shí)驗(yàn)測定方法?？?HCV陽性是HCV感染的標(biāo)志，但無法區(qū)分現(xiàn)癥或既往感染。對于抗-HCV陽性結(jié)果需進(jìn)一步確認(rèn)，一些透析患者、免疫功能缺陷患者以及自身免疫性疾病患者可出現(xiàn)抗-HCV假陽性，對于抗-HCV假陽性患者，HCV RNA的檢測有助于確診。

（二）HCV RNA。HCV RNA的檢測有定性檢測和定量檢測。定性檢測可以確定為現(xiàn)癥感染，病毒活動(dòng)性復(fù)制；定量的檢測可以確定病毒的滴度，對抗病毒治療的療效進(jìn)行監(jiān)測和預(yù)測。對于暴露丙肝病毒1-3周以后檢測陽性，應(yīng)重復(fù)檢查，一次檢測陰性不能完全排除HCV感染。

四、 慢性丙型肝炎的診斷

患者抗-HCV抗體陽性與HCV RNA陽性，持續(xù)6個(gè)月以上，可診斷為慢性丙型肝炎。如果抗-HCV檢測陰性，可以排除丙肝的感染。HCV RNA的檢測，如果是陽性，需要進(jìn)一步檢測其基因型，以確定個(gè)體化的抗病毒治療方案。

五、 慢性丙型肝炎的治療

HCV 治療的首要的目標(biāo)是清除病毒 ， 即達(dá)到持續(xù)病毒應(yīng)答 (sustained virological response , SVR ), 從而阻斷肝炎的進(jìn)一步的發(fā)展和肝纖維化的發(fā)展?？共《局委熗Ｋ幒?個(gè)月，HCV RNA檢測不出來，即定義為SVR。次要的目標(biāo)是減少肝纖維化、肝硬化的進(jìn)展，預(yù)防肝硬化失代償?shù)陌l(fā)生，進(jìn)而來預(yù)防肝細(xì)胞、肝癌的發(fā)生。（ppt12）圖表顯示的是HCV治療的進(jìn)展情況，從圖中可以看到，從1989年發(fā)現(xiàn)HCV基因組以來，經(jīng)過探索逐步將長效的干擾素 α 2a/2b聯(lián)合利巴韋林定為HCV治療的標(biāo)準(zhǔn)方案，進(jìn)而根據(jù)病人應(yīng)答的治療情況進(jìn)一步調(diào)整方案，目前一些新的抗病毒治療小分子化合物的研發(fā)，比如現(xiàn)已上市的蛋白酶抑制劑等，為今后HCV的治療提供了更多的選擇。

（一）Peg-IFN/RBV 的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。目前，聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林仍然是丙肝抗病毒治療的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。目前治療HCV獲批的藥物，主要有普通的干擾素、聚乙二醇干擾素 α 2a/2b和利巴韋林。

1.影響Peg-IFN/RBV 聯(lián)合治療療效的因素。如（ppt14）圖片所示，影響HCV感染患者Peg-IFN/RBV 聯(lián)合治療療效的因素主要與HCV的基因型、病毒載量以及是否有重疊感染有關(guān)，另外治療療效與患者的依從性以及患者的感染時(shí)間和患者本身的身體狀況也具有一定的關(guān)系。

2. 干擾素治療的禁忌證。干擾素治療的禁忌證分為絕對的禁忌證和相對禁忌證。絕對禁忌證是指絕對不能用干擾素的合并癥，比如正在妊娠或者準(zhǔn)備妊娠的患者、有精神病史的患者、未經(jīng)控制自身免疫性疾病的患者、失代償期的丙肝肝硬化患者以及惡性腫瘤患者等；相對禁忌證是指經(jīng)相關(guān)科室會(huì)診之后，在病情穩(wěn)定的情況下可以使用干擾素治療，如甲狀腺疾病、銀屑病、糖尿病、高血壓等。在抗病毒治療之前，一定要充分告知患者治療的利弊，告知病人在治療過程中可能出現(xiàn)的一系列的不良反應(yīng)，在知情同意的情況下給予抗病毒治療。

3.治療的周期。對大多數(shù)患者而言，48周和24周分別是 G1 和 G2/3 病人的合理療程。如（ppt18）圖表所示，標(biāo)準(zhǔn)治療方案下，G1型慢性丙肝患者治療48周后的SVR為52%，G2/3型患者治療24周后的SVR為84%。

（二）RGT個(gè)體化治療策略。在治療過程中根據(jù)患者的病毒學(xué)應(yīng)答的情況，對治療方案做出系統(tǒng)化的評(píng)價(jià)和管理，并進(jìn)一步指導(dǎo)治療即為應(yīng)答指導(dǎo)的治療（Response Guide Therapy，RGT）。

1.基因1型患者RGT治療。如（ppt20）圖表所示，在抗病毒治療之前，確定患者HCV基因型為1型。聯(lián)合干擾素和利巴韋林治療后檢測HCV RNA：

（1）如果在第4周檢測HCV RNA為陰性、病毒載量低，干擾素聯(lián)合利巴韋林治療24周；如果是高病毒載量，標(biāo)準(zhǔn)的治療要達(dá)到48周。

（2）如果在第4周檢測HCV RNA為陽性，要繼續(xù)抗病毒治療。在抗病毒治療的第12周檢測HCV RNA，如果第12周檢測為陰性，則聯(lián)合治療48周即可。

（3）如果在第12周檢測HCV RNA陽性，但是下降大于2log 10 ，第24周時(shí)繼續(xù)檢測HCV RNA，如果第24周HCV RNA為陰性，總的聯(lián)合抗病毒治療要達(dá)到72周。停藥以后才能防止HCV的復(fù)發(fā)。

（4）如果在第12周檢測HCV RNA陽性，而且比既往下降小于2log 10 ，到第24周時(shí)HCV RNA仍為陽性，24周以后應(yīng)根據(jù)情況停止治療。

2.基因2/3型患者RGT治療。如（ppt21）圖表所示，在抗病毒治療之前，確定患者HCV基因型為2/3型。同基因1型患者，在聯(lián)合干擾素和利巴韋林治療后檢測HCV RNA：

（1）如果在第4周檢測HCV RNA為陰性、病毒載量低，在第12周或第16周的時(shí)可以停藥，但是一般應(yīng)盡量的再延長療程到24周。

（2）如果在第4周檢測HCV RNA為陽性，要繼續(xù)抗病毒治療，在第12周繼續(xù)檢測HCV RNA，如果第12周檢測為陰性，則需要聯(lián)合治療48周。

（3）如果在第12周檢測HCV RNA陽性，但是下降大于2log 10 ，此后轉(zhuǎn)陰的話，這樣的患者要聯(lián)合治療達(dá)到48周。

（4）如果在第12周檢測HCV RNA陽性，而且比既往下降小于2log 10 ，這種患者在12周到24周左右根據(jù)情況停止治療。

在RGT個(gè)體化抗病毒治療的過程中，要進(jìn)行動(dòng)態(tài)的監(jiān)測病毒載量，尤其在第4、12、24周，以決定整個(gè)抗病毒治療的療程。同時(shí)要密切監(jiān)測一些生化指標(biāo)，包括免疫學(xué)指標(biāo)、甲狀腺功能、胰島素的抵抗等，對療效進(jìn)行評(píng)價(jià)，注意不良事件的發(fā)生。所以，抗病毒治療后的第4、12、24、48、72、96周是最關(guān)鍵的節(jié)點(diǎn)。要隨時(shí)監(jiān)測病情的變化，并且在治療后要定期的隨訪。

（三）未來中國丙肝治療方案的發(fā)展趨勢-三聯(lián)方案。目前來看，干擾素聯(lián)合利巴韋林的抗病毒治療，SVR率已經(jīng)顯著的提高，但仍然面臨著很多的挑戰(zhàn)，全球60%的慢性丙肝感染的患者為基因1型，但基因1型在48周聯(lián)合抗病毒治療以后，低病毒載量的患者65%達(dá)到SVR，高病毒載量只有47%達(dá)到SVR；而對于基因2/3型，經(jīng)過28周的標(biāo)準(zhǔn)的聯(lián)合抗病毒治療以后,低病毒載量79%獲得SVR，高病毒載量的患者只有67%獲得SVR。所以在未來的丙肝治療方案中，一些三聯(lián)的治療方案為一些難得性的患者帶來了一些福音。難治性丙型肝炎包括治療后復(fù)發(fā)或者無應(yīng)答，高病毒載量，或者合并甲狀腺功能紊亂、糖尿病、胰島素抵抗以及自身免疫性疾病的患者。對于難治性丙型肝炎的患者，一是給現(xiàn)有的治療方案優(yōu)化治療，二是研發(fā)新藥，或者研究影響療效的機(jī)制，在臨床觀察療效，建立個(gè)體化的治療方案。 對于難治性丙型肝炎， 今后的治療策略如（ppt27）圖表所示，傾向于在干擾素、利巴韋林聯(lián)合治療的基礎(chǔ)上，加上直接的抗病毒藥物（DAA）。（ppt28）圖表顯示的是臨床上正在研發(fā)的DAA藥物，其中Telaprevir和boceprevir已經(jīng)于2011年在美國FDA和歐洲EMA獲得了批準(zhǔn)。

1.合并難治性因素的初治患者。可酌情增加劑量或延長療程（包括干擾素和利巴韋林），或在標(biāo)準(zhǔn)治療中增加直接抗病毒藥物。三聯(lián)方案可以顯著提高持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（SVR）率，提高耐藥屏障，將耐藥突變形成幾率降至最低。

2. 既往治療無效患者。采用派羅欣 +RBV+Telaprevir 治療既往治療無效患者具有最高的 SVR 率；治療期間發(fā)生不良反應(yīng)導(dǎo)致停藥的比例最低；采用 Boceprevir 聯(lián)合派羅欣 /RBV 三聯(lián)治療基因 1 型既往治療無效患者能夠取得良好療效。

3. 透析合并丙肝的患者。 （ppt34）圖表顯示的是丙肝合并慢性腎臟病透析患者的治療方案，從推薦的治療方案可見， 干擾素治療透析合并丙肝的患者總體上是安全的，但鑒于此類患者的特殊性，需密切監(jiān)測不良反應(yīng)，其監(jiān)測周期應(yīng)短于普通患者。

在整個(gè)丙肝患者抗病毒治療期間，要根據(jù)病人的情況，適當(dāng)?shù)慕档蛣┝?，或者根?jù)病人的不良反應(yīng)、生化學(xué)指標(biāo)調(diào)整劑量，提高病人的耐受程度，避免或者最大程度的降低患者抗病毒治療的脫落率，使更多的患者獲益。

六、 慢性丙型肝炎治療的不良反應(yīng)

（一）不良反應(yīng)。在整個(gè)的抗病毒治療期間要密切監(jiān)測患者的不良反應(yīng)，干擾素和利巴韋林常見的抗病毒治療的不良反應(yīng)有以下幾種。

1.常見不良反應(yīng)。包括流感樣綜合征，外周血白細(xì)胞降低，溶血性貧血、失眠、輕度皮疹、脫發(fā)等。

2.少見不良反應(yīng)。包括ALT 進(jìn)行性升高或出現(xiàn)黃疸、抑郁等精神異常、誘導(dǎo)自身抗體的產(chǎn)生、癲癇、甲狀腺功能異常(新出現(xiàn)或原有加重)、間質(zhì)性肺炎和心律失常、視力聽覺下降等。

3.嚴(yán)重不良反應(yīng)。當(dāng)患者出現(xiàn)肝功能失代償?shù)呐R床體征/癥狀，發(fā)生癌變或者尿妊娠試驗(yàn)陽性等不良事件時(shí)應(yīng)提前退出研究。

（二）干擾素不良反應(yīng)的處理建議。IFN對血液系統(tǒng)的不良反應(yīng)絕大多數(shù)是一過性的骨髓抑制，是可逆性的。對干擾素治療中發(fā)生外周血改變的患者，中性粒細(xì)胞明顯降低者，給予對癥處理，亦可試用粒細(xì)胞集落刺激因子 (G-CSF) 或粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子 (GM-CSF) 治療。雖然血小板減少癥有可能會(huì)增加自發(fā)性出血的頻率，但是派羅欣治療很少出現(xiàn)嚴(yán)重的血小板減少癥。

1. 治療后患者外周血白細(xì)胞總數(shù)≤ 1.5 × 10 ⁹ /L 、或中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≤ 0.75 × 10 ⁹ /L 、或血小板計(jì)數(shù)≤ 50 × 10 ⁹ /L ，應(yīng)下調(diào)聚乙二醇干擾素劑量繼續(xù)治療，或延長注射間隔時(shí)間，并加強(qiáng)監(jiān)測。如外周血白細(xì)胞總數(shù)≤ 1.0 × 10 ⁹ /L 、或中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≤ 0.5 × 10 ⁹ /L 、或血小板計(jì)數(shù)≤ 2.5 × 10 ⁹ /L ，應(yīng)當(dāng)暫停使用，待以上指標(biāo)回升后再從小劑量開始治療 。

2.在中性粒細(xì)胞減少的患者中，通常為輕度減少，無需減少IFN劑量，絕大多數(shù)患者經(jīng)對癥處理后，都能堅(jiān)持全量治療。即使出現(xiàn)不良反應(yīng)，也應(yīng)在嚴(yán)密監(jiān)測下減量繼續(xù)治療，避免輕易停藥。

七、總結(jié)

慢性丙型肝炎的治療，二十年來已經(jīng)取得了顯著的改善。目前的標(biāo)準(zhǔn)治療是聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林。在治療過程中，根據(jù)患者的應(yīng)答的情況，患者的不良反應(yīng)，以及血常規(guī)的檢測，作出個(gè)體化的治療方案，使得SVR率（治愈率）有了明顯的提高，但對于難治性肝炎的患者仍然有許多問題嗜待解決，三聯(lián)治療可能會(huì)解決目前的一些問題，但也會(huì)帶來費(fèi)用增加和不良反應(yīng)等新的挑戰(zhàn)。

聲明：以上內(nèi)容來自網(wǎng)絡(luò)，若有侵權(quán)，請聯(lián)系我們，立即刪除！所有的觀點(diǎn)由網(wǎng)友個(gè)人想法，不代表本公司也持此立場，感謝大家支持！

重慶英沐教育科技有限公司

YMU教育

重慶YMU教育_繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育學(xué)分卡

重慶YMU教育_小學(xué)初中高中課后輔導(dǎo)

重慶YMU教育_查學(xué)分

m.kawsbarofficials.com

www.jipei.cc

www.ojp.cc

YMU教育(www.ojp.cc)，全國熱線電話：023-89119533；提供重慶市繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育、中小學(xué)課后輔導(dǎo)等服務(wù)；